Quella che originariamente era conosciuta come Piazza di Trinità dei Monti era già descritta nelle incisioni di Lievin Cruyl come "Forum Hispanicum vulgo La Piazza di Spagna" nel 1673. Il Palazzo e l'Ambasciata diedero così il nome a una delle piazze più emblematiche di Roma e del mondo, così come alla sua famosa scalinata.
Il Palazzo è un testimone vivo della storia della diplomazia spagnola in Italia e della storia della presenza di Spagna a Roma, che per molto tempo è stata uno dei centri diplomatici più importanti del mondo. Città Roma che è stata sia Urbe che Orbe.
Dopo l’unificazione di Italia nel 1870 l’Ambasciata di Spagna presso la Santa Sede si occupa esclusivamente dei rapporti di Spagna con la Santa Sede.