La historia de la Embajada ante la Santa Sede y la del Palacio de España se ilustra con la labor de los diferentes embajadores que se han sucedido en estos cuatro siglos. Ya en 1480 se instaló en Roma el primero de ellos, Gonzalo de Beteta, enviado de los Reyes Católicos. Lo hizo en la Piazza Navona, corazón del entonces “barrio español” en la ciudad eterna.
Fue Roma en esos siglos de le edad moderna – XVI, XVII y XVIII - el centro de la actividad diplomática europea y por ello el lugar en que frecuentemente se ventilaban los intereses de las grandes potencias europeas. Era por ello importante poder contar con un Papa comprensivo de los propios intereses nacionales pues a menudo el Pontífice era capaz de hacer bascular la balanza de uno u otro lado, ya fuese del lado español, o del francés o también, más tarde, del austriaco.